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Cox回归模型有效地解决了对生存资料进行多因素分析的问题，但是应用Cox回归模型有一个非常重要的前提条件，即比例风险(Proportional hazards)假定，简称PH假定，其基本假设为：协变量对生存率的影响不随时间的改变而改变。只有当PH假定得到满足时，Cox回归模型的结果才有意义。
在前期的内容中，对于分类变量和连续变量，小咖分别向大家讲解了如何利用SPSS软件来检验PH假定(详细戳链接：《SPSS详细教程：Cox回归中，分类变量的PH假定检验》、《SPSS详细教程：Cox回归中，连续变量的PH假定检验》)。
那么大家可能比较关心，如果协变量不满足PH假定时，应该怎么处理呢？本期内容小咖将为大家介绍一种拓展的Cox回归模型方法--含时间依存协变量Cox回归模型。
含时间依存协变量Cox回归模型
(时依系数法)
含时间依存协变量Cox回归模型(Time-Dependent Cox Regression Model)，是一种非比例风险模型(Non-proportional Hazard Model)，我们把不满足PH假定的协变量定义为时间依存协变量，并将其引入Cox回归模型中，即构成含时间依存协变量Cox回归模型。
含时间依存协变量一般可以分为两种情况，即外在时间依存协变量和内在时间依存协变量，本期内容我们先讨论外在时间依存协变量的情况。
外在时间依存协变量：当时间依存协变量的取值不随时间的变化而变化，但其效应值(RR)会随时间而改变时，这个时候我们把这类协变量被称为外在时间依存协变量。模型可以表示为：
h(X, t)=h(t)exp(αX+βXt)
其中h(t)表示风险函数，αX表示自变量X对风险函数的原始影响，βXt表示自变量X影响的时间校正。
对于这种情况，我们可以在Cox回归模型中引入一个含时间与协变量的交互作用项，一般取不满足等比例风险的协变量与时间函数的乘积项，最常见的时间函数是取时间变量的自然对数，即Ln(T)*X，这种方法称为时依系数法。
采用含时间依存自变量Cox回归模型判断自变量是否具有时间依存性，需要检验时间依存协变量的回归系数是否为0，如果回归系数与0有显著性差异，说明该自变量具有时间依存性，反之则没有时间依存性，可以直接构建Cox回归模型。
案例数据
数据库变量：
1、结局变量stroke：1代表发生结局，0代表未发生结局
2、分组变量treatment：2种不同的治疗方法，取值分别为1和2
3、时间变量time：单位“月”
4、协变量age：单位“岁”
操作步骤
在前期文章《SPSS详细教程：Cox回归中，连续变量的PH假定检验》中，我们通过Schoenfeld残差法已经验证了年龄age不满足PH假定，不适宜采用Cox回归分析，因此我们采用含时间依存变量Cox回归方法构建模型进行分析。
1、Analyze → Survival → Cox w/Time-Dep Cov
2、在Compute Time-Dependent Covariate对话框中设定时依协变量的计算公式，可以发现在变量列表框中，有一个变量“ Time[T_] ”，SPSS用其代替时间变量来构建时间依存协变量，并将构建好的时间依存协变量命名为“T_COV_”。一般取协变量与时间函数的乘积项，最常见的时间函数是取时间变量的自然对数。
首先在Function group框中选择Arithmetic，在Functions and Special Variables框中双击自然对数Ln，此时Expression for T_COV_框中出现LN(?)，将Time[T_]选入Expression for T_COV_框中，变成LN(T_)。接下来点击乘号“*”，将age选入Expression for T_COV_框中，形成时间依存协变量的计算公式：LN(T_) *age
3、点击Model，进入Cox Regression对话框，将时间time选入Time框，将事件Stroke选入Status框，并点击Define Event，在Single Value框中填入1，然后将协变量Treatment、age和时间依存协变量T_COV_一同选入Covariates框中，最后点击OK完成操作。
结果解读
1、模型拟合结果
在没有纳入自变量时，模型的-2 log Likelihood(对数似然比)为1180.283，纳入时间依存协变量后，模型的-2 log Likelihood(对数似然比)为1105.164，减少了75.119，显著性检验P<0.001，说明时间依存协变量对模型具有一定的影响。
2、含时间依存协变量Cox回归结果
时间依存协变量T_COV_的回归系数β为0.024，P=0.009，说明与0相比有显著性差异，提示自变量age具有时间依存性，进一步证实了其不满足风险比例Cox回归模型的PH假定要求，故此处应采用时间依存协变量Cox回归模型。
由于age的作用会随着时间的变化而变化，所以此时不能只用HR=Exp(0.029)=1.030来简单描述年龄age对结局事件stroke的影响，age的效应值HR应该是一个时间函数，即表示为HR=Exp(0.029+0.024×ln(t))。比如当时间为10个月时，年龄对应的HR=Exp(0.029+0.024×ln(10))=1.088。
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