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传统新药研发过程中，在最终进入可能对人体造成危害的人体临床试验之前，一般要通过疾病动物模型来初步验证其安全性和有效性(图1).但由于模型动物和人体固有的遗传和生理特性不同，有时验证的结果未必完全一致；由于动物自有的生命周期，造成模型构建和后期验证过程较为费时；由于很多疾病目前无法成功在动物身上重现，新药的研发也因此制约受限。

图1 新药研发一般流程 (图：《Nature Reviews》)

iPS细胞(人工诱导多功能干细胞)从被发现伊始，即具备了被应用于新药筛选或者拓宽现有药物新适应症的先天优势。目前方兴未艾的iPS新药筛选，就是通过诱导人源iPS细胞大量分化制备模式靶细胞，体外重建人类疾病模型来验证各候选药物有效性和安全性的(图2)。细胞制备和培养时间远快于动物培育时间，且遗传背景和人体完全一致，从而大大提高了新药研发的效率；同时可以采用患者自体iPS细胞来实现个人医疗和精准医疗的有效性确认。

图2 人源iPSC用于新药研发 (图： Arch. Pharm. Res.)

2017年1月，庆应义塾大学医学部生理学教授岡野荣之的研究团队即利用Pendred综合症（Pendred syndrome，PDS, 耳聋-甲状腺肿综合症）患者的iPS细胞成功在体外诱导分化出内耳细胞。借助该模式细胞，从市场上现有的药物中筛选出了具有药效的候选药物。2018年4月24日，庆应大学正式宣布该校医学部耳鼻喉教研室小川郁教授等将开展雷帕霉素治疗Pendred综合症的研究者发起的临床试验[1]。

让我们通过下面的两篇报告，纵览一下iPS细胞在药物筛选领域应用的最新进展：

一，京都大学：进行性骨化性纤维发育不良(FOP)

2018年11月2日《Stem Cell Reports》发表了京都大学日野恭介研究员（同时任职于日本住友制药株式会社）、赵成珠研究员等的研究成果[文献1]。该研究团队利用iPS细胞构建的进行性骨化性纤维发育不良疾病模型，成功高通量筛选出两个候选药物[2]。

进行性骨化性纤维发育不良(Fibrodysplasia Ossificans Progressiva，FOP)，又称先天性骨化性纤维发育不良综合征、进行性骨化性纤维增殖症、先天性骨化性肌炎、进行性骨化性肌炎(Myositis Ossificans Progressiva，MOP)、进行性肌肉骨化症等，是一种极为罕见的显性遗传病，多源自突变，以先天性拇指畸形和进行性横纹肌骨化为特征。全球发生率约为200万分之一，日本国内约有80人，目前没有根治方法。

京都大学和日本住友制药的研究团队利用FOD患者由来的iPS细胞，建立了分化出间充质基质细胞(induced mesenchymal stromal cells, iMSC)及软骨的方法。并结合小鼠的畸胎瘤构建出此次高通量药物筛选平台(图3)。从现有的近5000个化合物库中，最终筛选出两个极具希望的候选药物。该两个候选药物分别曾作为癌症和阿尔茨海默氏症的候选药物，和雷帕霉素一样都可以抑制骨的形成，但是采用了不同的作用机制，所以本研究也有助于探明该病的发病机理。

图3 进行性骨化性纤维发育不良药物筛选 (图：京都大学官网)

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部

相关文献：
1. Kyosuke Hino et al., An mTOR signaling modulator suppressed heterotopic ossification of fibrodysplasia ossificans progressiva. Stem Cell Reports. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.10.007

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