Claudin 18.2：能否成为胃癌靶向治疗的新突破？

近年来免疫检查点抑制剂与分子靶向药物的兴起为胃癌治疗带来了新的契机。曲妥珠单抗、雷莫芦单抗及多种激酶抑制剂已相继获批用于胃癌或胃食管交界处腺癌的治疗。然而由于胃癌具有高度的异质性不同分子亚型对靶向药物的响应差异显著寻找更具特异性和安全性的治疗靶点仍是领域内的研究热点。在这一背景下Claudin 18.2CLDN18.2作为一类高度谱系限制性的细胞表面分子逐渐展现出其在胃癌靶向治疗中的独特潜力。Claudin蛋白家族紧密连接中的关键成员为何值得关注Claudin蛋白家族由Shoichiro Tsukita及其同事于1998年首次发现是构成细胞紧密连接tight junction的重要结构蛋白。该类蛋白在维持细胞旁屏障功能、调控离子及小分子物质的细胞旁路运输中发挥关键作用。从结构上看Claudin家族成员均具有四个跨膜结构域其N端与C端均位于胞质侧形成特征性的“发夹”状拓扑结构。不同Claudin家族成员在不同组织中的表达具有高度特异性例如Claudin-1在结肠癌中异常表达Claudin-10与肝细胞癌相关而Claudin-18则在胃癌中呈现显著的临床相关性。由于Claudin蛋白定位于细胞膜表面且具有胞外暴露的结构域使其成为抗体类药物可及的理想靶标因而在肿瘤靶向治疗领域备受关注。CLDN18.2为何被视为胃癌特异性靶点的理想候选CLDN18.2是Claudin-18基因的两种剪接变异体之一另一种为CLDN18.1其表达具有极强的组织谱系限制性。在正常生理条件下CLDN18.2仅特异性表达于分化成熟的胃黏膜上皮细胞中而胃干细胞及胃外正常组织均不表达该分子。这种高度受限的表达模式意味着靶向CLDN18.2的治疗策略在理论上可最大程度地减少对非靶组织的“脱靶”毒性从而提供更宽的治疗窗口和更高的用药剂量空间。更为重要的是CLDN18.2在多种恶性肿瘤中呈现异常激活表达。研究表明在原发性和转移性胃癌中CLDN18.2的阳性表达率较高此外在胰腺癌、食管癌、卵巢癌及肺癌等实体瘤中也常可观察到CLDN18.2的异位表达。鉴于CLDN18.2作为膜表面蛋白其胞外环区可被抗体直接识别并结合因此该分子被认为是开发治疗性单克隆抗体的理想靶点。近年来围绕CLDN18.2的抗体药物、双特异性抗体及嵌合抗原受体T细胞CAR-T疗法的研发进展迅速标志着这一靶点正从基础研究走向临床转化。ClaudiximabIMAB362如何通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用ClaudiximabIMAB362是一种嵌合型单克隆抗体其通过将小鼠来源的可变区与人IgG1恒定区融合而成并采用CHO细胞表达体系生产。该抗体可特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2分子进而通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用ADCC和补体依赖性细胞毒作用CDC杀伤靶细胞。此外Claudiximab还可直接诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。在与化疗药物联合应用时该抗体能够增强T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润并促进促炎性细胞因子的释放从而协同增强抗肿瘤免疫应答。临床前研究已在多种动物模型中系统评估了Claudiximab的安全性结果显示该抗体可通过ADCC和CDC途径有效抑制肿瘤生长并在部分模型中实现肿瘤清除为其后续临床试验奠定了基础。早期临床探索Claudiximab的安全性与初步疗效如何在首项人体Ⅰ期单剂量递增研究中共入组15例CLDN18.2阳性的转移性胃食管腺癌患者分别接受331000 mg/m²五个剂量水平的单次给药。患者在给药后接受4周随访若病情得到控制则允许继续接受抗体治疗直至疾病进展。研究结果表明Claudiximab在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性最常见的不良反应为恶心和呕吐但未观察到剂量限制性毒性即使最高剂量达1000 mg/m²亦未出现严重安全性事件。基于药代动力学数据及临床前剂量-效应关系研究者将600 mg/m²确定为后续Ⅱ期多剂量试验的推荐给药剂量NCT00909025。在另一项名为“PILOT”的Ⅰ期临床研究中评估了Claudiximab联合唑来膦酸ZA与IL-2在CLDN18.2阳性转移性胃食管腺癌患者中的安全性与有效性。在20例可评估患者中11例实现病情控制其中1例出现不明确定义的部分缓解其余10例达到疾病稳定。中位无进展生存期PFS为12.7周中位总生存期OS为40周。联合用药方案耐受性良好未观察到预期外的不良事件提示Claudiximab单药即具有抗肿瘤活性且与免疫佐剂联合使用安全可行。单药治疗与联合化疗Claudiximab能否为晚期胃癌患者带来生存获益在Ⅱa期MONO临床试验中研究者进一步评估了Claudiximab作为单药疗法在转移性、难治性或复发性胃或下食管腺癌患者中的多剂量安全性与有效性。共计54例患者入组其中4例接受300 mg/m²每两周一次50例接受600 mg/m²每两周一次。在600 mg/m²剂量组中40例可评估疗效客观缓解率ORR为10%疾病控制率DCR达30%中位PFS为102天。所有不良事件均为13级未出现4级严重不良事件。药代动力学分析支持后续采用每三周一次的静脉给药方案NCT01197885。随后开展的Ⅱb期FAST临床试验则旨在评估Claudiximab联合一线化疗方案EOX表柔比星奥沙利铂卡培他滨在晚期或复发性胃食管癌患者中的疗效。该研究共纳入161例患者按1∶1比例随机分配至Claudiximab联合EOX组或EOX单用组。Claudiximab给药方案为负荷剂量800 mg/m²后续维持剂量600 mg/m²第1天每21天一次。结果显示与EOX单用相比Claudiximab联合治疗组显著延长了PFS和OS且在高表达CLDN18.2的患者亚组中疗效更为突出。联合治疗组中完全缓解CR率为10.4%部分缓解PR率为28.6%疾病稳定SD率为44.2%而化疗单用组相应指标分别为3.6%、21.4%和51.2%。两组疾病进展率分别为5.2%和11.9%提示联合治疗可有效延缓疾病进展。安全性方面Claudiximab联合化疗的耐受性良好绝大多数不良事件为12级34级不良事件发生率未显著增加。研究者据此得出结论在CLDN18.2阳性胃食管癌患者中Claudiximab与一线化疗联合应用在PFS和OS方面具有明确的临床获益NCT01630083。总结与展望CLDN18.2靶向治疗是否将成为胃癌精准医疗的新方向综合上述临床研究CLDN18.2作为一个高度谱系限制性且在多种肿瘤中异常表达的膜表面抗原具备成为理想靶向治疗靶点的核心条件。Claudiximab作为首个靶向CLDN18.2的嵌合单克隆抗体已在多个临床试验中展现出单药活性及与化疗协同增效的潜力且安全性特征良好。尽管目前仍需更大规模的随机对照试验以确证其长期获益但现有证据已强烈提示CLDN18.2靶向治疗有望为CLDN18.2阳性胃癌患者提供一种新的精准治疗策略。值得注意的是针对CLDN18.2的检测方法标准化与阳性阈值定义仍是影响临床疗效预测的关键因素。随着伴随诊断试剂的同步发展CLDN18.2的检测准确性将直接关系到患者筛选与治疗决策。目前已有相关企业开发出高特异性的CLDN18.2检测试剂未来随着抗体药物、双抗及细胞治疗等多模态策略的不断推进CLDN18.2有望成为胃癌乃至其他实体瘤靶向治疗版图中的重要拼图。