国家科技进步１等奖！黄路生院士Science｜２师兄家单细胞图谱

编辑导读妊娠与胎儿发育是生命关键阶段会对母体和子代后续健康产生深远影响。但受样本获取实操难题限制该阶段正常发育与各类病变的诸多机制尚不清晰。为弥补这一研究空白蔡等人构建了覆盖妊娠母猪及其子代、公猪、半同胞等同一家系个体的大规模单细胞图谱。基于该数据集研究人员解析了妊娠期母体心血管重塑、胎儿小胶质细胞发育以及宫内生长受限相关病理改变。—Yevgeniya Nusinovichzhangqing0119outlook.comlinrao1996hotmail.combinyanglive.cnlushenghuanghotmail.com#家猪 #单细胞转录组 #单细胞核转录组 #同一体图谱 #妊娠心脏重塑 #胎儿生长受限 #滋养层 #亮氨酸转运 #内皮异质性 #肌纤维 #跨物种细胞图谱同一家猪的全域单细胞图谱揭示了妊娠诱导心脏适应性改变、胎儿生长受限背后的细胞学机制。引言解析同一个体内全部组织的细胞功能是阐明不同生理状态下器官协同与适应性调控的基础。目前已有大量大规模单细胞图谱但获取单一个体全套组织的完整图谱仍存在重大挑战。妊娠过程会进一步提升生理调控复杂度母体需快速完成生理重塑并高效转运营养以供给胎儿生长。一旦营养转运通路受损就会引发胎儿生长受限FGR给子代带来终身健康损伤。人类健康母婴组织难以获取无法直接开展相关机制研究而家猪在解剖结构上与人类高度近似是理想研究模型。思路本研究分别采集119份妊娠母猪组织、115份雄性胎儿组织构建覆盖全身所有组织的单细胞与单细胞核转录组图谱。这套「单一个体全域」实验设计可排除遗传、表观、年龄、环境暴露带来的混杂干扰实现细胞类型、转录因子、分子通路的精准对比。后续开展项延伸研究❶ 解析妊娠期母体心脏重塑的细胞机制❷ 选取同窝同时存在正常体重、生长受限胎儿的孕猪整合单细胞转录组、代谢组、体外细胞系、类器官以及孕猪、孕大鼠体内实验探究胎儿生长受限的细胞学基础。结果本图谱共解析256万个细胞在115类组织中鉴定出76种主要细胞类型、412个内皮细胞亚群。脑部内皮细胞与外周器官内皮细胞在增殖、免疫、代谢相关特征上存在显著差异。依托该数据集研究筛选出各类组织专属转录因子为解析基因调控程序如何决定细胞身份提供参考依据。对半同胞母猪分孕前、妊娠晚期、产后个时期测序在家猪心脏中鉴定出类妊娠特异性毛细血管内皮亚型Cap2。Cap细胞脂肪酸转运相关基因表达上调、葡萄糖转运基因表达下调反映出适配母体心脏能量需求升高的代谢重编程特征分娩后Cap2细胞丰度回落至孕前基线符合生理性心脏重塑规律。针对胎儿生长受限的研究发现生长受限胎儿母胎界面滋养层中氨基酸转运蛋白SLC1A5、SLC38A2表达水平下降与营养转运受损结果一致受限胎儿血清内必需L-亮氨酸含量降低。生长受限胎儿肌肉细胞核中类对机体生长至关重要的II型肌纤维亚群占比下降。结合体外细胞、滋养层类器官、肌肉类器官实验以及孕猪、孕大鼠标准化饮食干预体内实验证实L-亮氨酸转运不足会抑制肌纤维生成、降低胎儿体重而在发育不同阶段补充亮氨酸仅能部分修复上述异常表型。单一个体全域细胞图谱构建图12个家猪家系「单1个体全域」单细胞全景图谱总览本研究共分析2个家猪家系、65个器官来源的144种组织。条形图展示每个个体各组织的测序细胞数量按测序平台区分颜色蓝色代表单细胞RNA测序scRNA-seq红色代表单细胞核 RNA 测序snRNA-seq。144种组织划分为12大生理系统神经系统NS、内分泌系统ES、心血管系统CS、免疫系统IS、呼吸系统RS、消化系统DS、雌性生殖系统FRS、母胎界面MFI、雄性生殖系统MRS、泌尿系统US、肌肉骨骼系统MS。ASA腹部皮下脂肪BSA背部皮下脂肪。全身76种主要细胞全局转录图谱图2家猪细胞类型转录组全局UMAP图谱对每个样本下采样500个细胞用于可视化不同颜色标记76种核心细胞类型完整呈现家猪全身细胞转录分群全貌。多器官内皮细胞亚型异质性解析图3各器官内皮细胞亚型内部异质性图谱(A) 59个器官内皮细胞独立UMAP分群图以不同颜色标注动脉、毛细血管、静脉、淋巴管4类内皮亚型(B) 20条KEGG免疫通路基因表达占比柱状图(C) 免疫相关基因、清道夫受体基因表达热图按组织、血管类型、发育阶段分层展示表达差异。妊娠期心脏内皮细胞生理性重塑机制图4妊娠期心脏细胞分群与内皮代谢重塑特征包含心脏4区域样本实验设计、全心脏细胞UMAP分群、不同妊娠阶段差异基因统计、心肌共表达通路富集、Cap1/Cap2毛细血管内皮亚型标志物与脂肪酸摄取体外验证结果。胎儿生长受限的细胞与分子基础图5胎儿生长受限相关母胎界面、骨骼肌细胞特征图谱展示同窝正常/生长受限胎儿体重分布、滋养层氨基酸转运基因表达差异、背最长肌II型肌纤维亚群丰度对比以及人滋养层/肌肉类器官亮氨酸体外功能实验结果。亮氨酸干预体内动物验证实验图6孕猪与孕大鼠亮氨酸饮食干预体内实验结果分为亮氨酸正常组、限制组、补救修复组统计3组胎儿体重、血清亮氨酸含量、II型肌纤维占比搭配肌肉组织免疫荧光切片定量结果。人、小鼠、家猪跨物种细胞保守性对比图7人、小鼠、家猪跨物种单细胞整合对比图谱整合3物种15类同源器官单细胞数据绘制细胞相似度AUROC热图筛选跨物种保守基因程序并对比心脏内皮脂糖转运基因表达模式。结论本研究构建妊娠母猪及其雄性胎儿「单一个体全域」单细胞图谱在统一遗传、表观背景条件下为解析细胞身份、组织特化、转录因子调控网络奠定基础。研究揭示妊娠期心脏内皮重塑现象并阐明滋养层氨基酸转运缺陷、胎儿肌纤维发育不足与胎儿生长受限之间的分子机制关联。数据单细胞/单细胞核测序原始数据存入国家基因组序列归档库GSA登录号CRA010159蛋白质组数据存入iProXPXD071499在线可视化平台http://segtp.jxau.edu.cn/pca全套分析代码开源https://github.com/LushengHuang/pigCellAtlas详细总结思维导图测序数据规模参考Science. 2026 Mar 26;391(6792):eadu7265. doi: 10.1126/science.adu7265.Family single-cell atlases reveal pig pregnancy and fetal growth restriction critical cell types注AI辅助创作如有不当欢迎指出。内容仅供参考不构成任何建议。