Nat Hum Behav | “三分钟热度”被人脑神经动力学重新定义

人们常把“三分钟热度”归因于意志力不足但大脑本身对情境的维持方式并不单一。该研究利用单神经元记录发现任务指令明确时海马采用动态编码表征随时间快速变化而内侧额叶皮层则维持稳定。若情境需自行推断海马也会转为静态编码。可见大脑并非固定地“记住”任务而是根据信息明确度灵活调整编码策略。这项工作的实质价值在于首次在分钟级时间尺度上将神经编码格式的差异与行为表现直接联系起来。摘要追求较长时间尺度的目标需要大脑维持对任务情境的表征并在目标改变时灵活切换。然而人类行为常在分钟级时间尺度上持续这一尺度下情境表征的神经基础此前并不清楚。本研究利用癫痫患者的单神经元记录(总计n25)考察了人类内侧额叶皮层与海马如何持续表征情境。结果显示当情境由外部明确提示时两个脑区均编码情境并在任务边界处迅速切换。海马采用时间动态编码其神经表征随时间快速去相关因此难以实现跨时间泛化内侧额叶皮层则采用静态编码去相关速度缓慢从而支持情境信息在时间上的泛化。值得注意的是当情境并非外部给出、而需作为潜在变量加以推断时海马转而采用静态编码。这些结果表明分钟级时间尺度上的情境表征至少存在两种编码形式大脑会根据任务需求灵活调用。引言人类的行为常常由指令驱动并可持续数秒到数小时不等。这类在时间上延展的目标导向行为依赖于大脑对情境的持续表征。所谓情境既包括当前任务的结构与目标也涵盖不同环境状态下应当采取何种行动的规则以及刺激、行动和奖励之间被指示或习得的关联。本研究关注的是其中高层次、约束行为的变量统称为情境变量它们的取值决定或调节着个体面对众多不同感觉刺激时的行为选择。在人类中情境通常通过符号或语言指令明确给出但也可以通过环境的时间统计规律隐式推断或经由强化学习获得后者在非人类动物中更为常见。目前仍不清楚的是人脑如何在数分钟至数小时的时间尺度上维持情境表征并以此支撑持续性的行为。工作记忆保持期间若人类内侧颞叶和内侧额叶皮层中某些细胞所偏好的刺激被维持在短时记忆中这些细胞会持续处于活跃状态。类似地在猴和啮齿类动物中额叶与顶叶的部分细胞会在工作记忆任务的延迟期内通过持续性放电编码刺激身份、空间位置和/或运动计划。这些细胞的活动能够预测工作记忆的内容与质量表明它们是工作记忆神经基础的一部分。工作记忆任务的一个共同特点是刺激仅被短暂保持(通常为1–3秒)。针对情境的工作记忆也已在多种动物模型的额叶皮层中有所研究但在这些实验中情境每隔2–3秒就会被重新提示以约束行为。本研究则关注情境表征如何在数分钟的时间尺度上得以维持。在额叶皮层中短时工作记忆研究多集中在背侧前额叶皮层该区域的持续性活动神经元已被广泛记录。在人类中由于临床条件的限制相关研究主要集中于内侧额叶和颞叶区域在这两个区域中均观察到持续长达数秒的持续性活动特征。尽管人们已经通过间接的神经活动测量手段进行了大量探索但对于情境变量(即系统性地改变人类对众多传入刺激的反应的变量)的工作记忆其背后的神经元基础仍然所知甚少尤其是当这种记忆需要维持较长时间时。第二个未解问题关乎长时间尺度情境信息的表征形式。在工作记忆任务的短暂保持期内已识别出两类表征时间静态表征与时间动态表征。时间静态表征中神经元通过保持放电率模式在时间上不变来编码信息时间动态表征中神经元活动随时间演化同时编码一组固定信息。静态表征使行为能够在任意长时间段上灵活泛化并能推广到新刺激因而特别适合表征情境。动态表征的优势则在于它能同时编码时间的流逝并避免感觉输入与记忆中的信息相互干扰。本研究利用跨时间泛化分析考察情境表征究竟属于静态还是动态。本研究聚焦于两个被认为参与情境维持的脑区内侧额叶皮层(MFC)和海马。在MFC中本研究考察了背侧前扣带回皮层(dACC布罗德曼24、32区)和前辅助运动区(preSMA布罗德曼6区)的神经反应。这些区域被认为对灵活且时间上延展的行为至关重要参与任务规则的编码及不同行动组之间的协调MFC损伤所致的缺陷也表明该区域是成功维持持续性行为的必要结构。海马则被认为将情境变量与外部感觉刺激表征及其他潜在变量相结合形成环境的认知地图从而有助于解决任务。时间细胞和斜坡细胞的存在为这一观点提供了支持这些细胞的活动编码时间流逝从而产生一种“时间情境”使独特的情景记忆成为可能。然而海马如何在表征持续变化的时间情境的同时又编码时间上静态的情境仍不清楚。本研究提出以下假设(1)MFC承载长时间尺度的情境持续性表征(2)海马以时间动态且任务依赖的方式编码情境。方法参与者本研究参与者为正在接受手术评估以进行耐药性癫痫侵入性治疗的成年患者。这些患者在Cedars-Sinai医学中心(CSMC)和多伦多西部医院(TWH)接受治疗。所有患者均签署了知情同意书并自愿参与研究。所有研究方案均经CSMC、TWH和加州理工学院机构审查委员会审查和批准。实验1一组(13名)患者完成了33个session的实验该实验要求在两种情境之间进行交替一种情境要求对视觉刺激进行语义分类(分类任务)另一种情境要求对这些相同刺激进行识别记忆(记忆任务)。每名患者完成8个block每个block包含40个试次任务类型在相邻block之间交替切换。每个session的第一个block始终为分类任务。每个block开始时屏幕上会给出当前block所需任务的文字指令且在下一个block开始前不再重复提示因此患者必须持续记住当前正在执行的任务。患者在指令界面可自行决定停留时间并在阅读完毕后主动进入新block。两种任务均以二元(是/否)问题的形式呈现分类任务的问题形式为“这是一张X的图像吗”其中X是四个独特语义类别之一记忆任务的问题形式为“你之前见过这张图像吗”。每个block中每个语义类别的新图像和旧图像数量保持平衡以防止反应偏差并便于进行平衡的解码分析。单个试次以一个抖动后的刺激前基线期(1–2秒)开始随后呈现图像直至患者对该试次作出反应。患者通过CEDRUS二元反应盒进行左/右按钮按压或通过向左/向右的眼跳来给出真/假判断。反应方式在block间随机化每20个试次重新提示一次。反应之后刺激从屏幕上移除下一个试次的基线期随即开始。试次间不提供反馈。实验2另一组(17名)患者完成了第二个实验的42个session(每个session 180–320个试次10–16个block)该实验在试次层面和block层面均与第一个实验共享关键结构要素从而允许对两个实验的神经生理学任务反应进行直接比较。在该实验中患者需要在两个潜在情境之一中学习四种独特刺激的任意刺激-反应-结果(SRO)关联这些刺激被任意分配为左或右按钮按压。两个情境之间相互关联即每个刺激在两种情境下的正确反应彼此反转(例如刺激A在情境1中对应左按钮按压在情境2中对应右按钮按压依此类推)。block由给定情境下的15–32个试次组成随后以隐蔽方式切换到另一个情境。单个试次从刺激前基线期(1.5–2.5秒)开始随后在刺激出现时要求患者尽快作出左/右按钮按压反应经过0.5秒固定延迟后呈现1秒的结果(奖励或“错误”)。奖励的给予是确定性的因此若患者已经学会了给定情境下的SRO映射并且突然遇到一个错误试次那么这就是一个明确的信号表明潜在情境已发生改变。患者可以据此对潜在情境状态进行推断在单个错误试次之后识别出情境变化并按新情境更新所有刺激-反应关联。结果为检验前述假设本研究利用了来自癫痫患者的单神经元记录这些患者完成了两个认知实验(实验1和实验2)实验要求任务指令在长达数分钟的时间段内得以维持。本文所述工作是对这两个已发表数据集的新分析。在实验1中患者观看一系列图像并对每张图像作出“是/否”判断(图1a)。给定block中需要回答的问题(即情境)要么是一个语义分类问题(“该图像是类别X的成员吗”)要么是一个识别记忆问题(“你之前见过这张图像吗”)。情境仅在每个block开始时在屏幕上显示一次并需在随后的40个试次中保持记忆(block持续时间115.9秒[87.5秒168.5秒]均值[最小值最大值])。因此成功完成该任务需要最长约2分钟的情境记忆。患者在每个session中完成320个试次(8个block)(总持续时间1109.7秒[800.3秒1514.4秒]均值[最小值最大值])。第一个block始终为分类block随后的block在记忆与分类之间交替(图1a下方)。每个试次从刺激前基线期开始随后呈现刺激刺激持续显示直至患者作出反应(图1a上方)。患者整体表现准确且迅速准确率为83.6±1.1%(分类任务97±1%记忆任务71±1%n33个session的均值±标准误)反应时为1.34±0.10秒(分类任务1.19±0.1秒记忆任务1.48±0.1秒160个试次的均值±标准误)。为了验证患者并未因block长度可预测而系统性地调整行为本研究将试次级反应时和准确率对“block切换邻近度”进行了回归分析结果显示在绝大多数session中不存在显著关联(在33个session中反应时显著的有4个准确率显著的为0个Fcrit(2,318)3.02P[0.006–0.0466]调整后R²[0.009–0.020])。图1在指令驱动的任务切换过程中单神经元对任务变量具有调谐性。海马的情境表征具有时间动态性而MFC则为静态本研究从海马(HPC203个神经元)、背侧前扣带回皮层(dACC329个神经元)和前辅助运动区(preSMA438个神经元)共记录了n970个单神经元(图1b,c)。在单神经元水平上三个脑区中均有显著比例的神经元在基线期(刺激出现前−1秒至0秒)和刺激期(刺激出现后0.2–1.2秒)受到情境的调节(示例神经元见图1d统计结果见图1f基线期情境的单因素方差分析(ANOVA)P0.05)。此外在刺激出现之后所有三个脑区中的神经元还受到语义图像类别的单独调节或类别与情境交互作用的调节(示例神经元见图1e统计结果见图1f)。基线期和刺激期的情境调谐均通过非参数统计检验在单个单元中进行验证。因此在单神经元水平上确实存在放电率受情境显著调节的神经元。本研究随后通过群体水平分析考察情境表征的编码格式将各脑区跨session记录的神经元构建为伪群体并训练线性支持向量机(SVM)在刺激期和基线期内对单个试次的情境进行解码(图2a)。结果显示所有三个脑区在基线期和刺激期均可显著解码情境HPC(随机水平为50%基线期60.3%Pbase0.007刺激期71.5%Pstim9.50×10⁻⁶)、dACC(基线期83.9%Pbase1.41×10⁻¹³刺激期91.7%Pstim0)和preSMA(基线期82.9%Pbase6.10×10⁻¹⁵刺激期99.9%Pstim0)。所有P值均基于试次标签打乱的零分布计算得出。仅正确试次用于解码器的训练/测试并且所有解码器均通过随机子采样在神经元数量和每种条件的试次数量上进行了匹配。为了排除难度相关混淆因素的影响本研究在试次层面对反应时分布进行了匹配然后重新进行解码分析结果基本保持一致。图2MFC中的情境表征可跨时间泛化而HPC中则不能。本研究接下来通过跨时间泛化分析评估了整个session过程中情境表征的稳定性。如果表征是静态的那么在session某一部分训练的情境解码器应能泛化至该session的其他部分如果情境表征是动态的那么此类解码器在泛化至其他部分时应表现不佳。情境解码器在相邻block对上训练使每对block中均包含每种情境的一个block。该分析使用刺激出现后的神经反应因为该时段内所有脑区的情境表征最强(图2a)。结果显示海马在刺激加工期间的情境解码跨时间泛化较差(图2b对角线上解码准确率高于非对角线)。相比之下MFC两个亚区的情境解码均可跨时间泛化(图2c,d)对角线与非对角线上的解码准确率均较高。为定量验证上述观察本研究计算了泛化指数(范围0–1)用以衡量任务变量的跨时间泛化程度。在dACC(图2e红色vs蓝色P0置换检验)和preSMA(图2e红色vs绿色P0置换检验)中情境的泛化指数接近1且显著大于HPC。为控制不同session间神经元数量的变异性本研究进一步采用session级随机子采样和线性混合效应模型重新进行分析结果均复现了核心发现。为区分解码器在泛化时究竟依赖少数还是多数受任务情境调谐的神经元本研究进一步计算了各block对之间情境编码向量的夹角。本研究将编码向量定义为训练期间解码器赋予每个神经元的权重重要性指数所构成的向量。编码向量比较所携带的信息与解码器泛化表现不同因为一个解码器可以通过依赖少数调谐良好的神经元或者通过依赖许多弱调谐的神经元在不同条件间实现同样高的泛化表现而高维编码向量(此处n150维)只有在大量神经元被系统性调谐于该变量时才会显著共线。结果显示在刺激期dACC(图2f蓝色76.5°相对于随机零分布P0.019)和preSMA(图2f绿色59.0°相对于随机零分布P1.90×10⁻⁷)的情境编码向量夹角显著偏离正交表明跨block对之间存在明显的情境编码向量对齐。在HPC中情境编码向量夹角则与正交无显著差异(图2f红色88.5°相对于随机零分布P0.378)。这些跨时间泛化结果在三个脑区的基线期同样存在。总体而言这些发现表明HPC中的情境编码是动态的而MFC中的情境编码是静态的。本研究进一步将单神经元调谐特性与群体水平的情境编码联系起来发现MFC神经元中存在持续的单变量情境调谐该调谐能够解释所观察到的跨时间情境泛化(例如图2i–k)。为排除时间上稳定的MFC情境表征和时间上动态的HPC情境表征并非虚假产生本研究进行了一系列控制分析包括block内情境泛化、脑区间单神经元ANOVA F统计量的分布匹配、实验控制变体分析、HPC图像类别编码稳定性分析以及剔除边界细胞反应后的重新分析。所有结果均表明情境编码的泛化模式不能归因于虚假或微弱的群体水平效应。为考察情境表征稳定性与session级行为表现的关系本研究按平均反应时的中位数将session分为快速与慢速两类(仅针对基线期分析并通过子采样匹配神经元数量)并分别重复跨时间情境泛化分析。结果显示在dACC和preSMA中快速session的跨block对情境泛化指数显著高于慢速session而HPC中无此效应(图2h)。HPC神经元表现出比MFC神经元更快的时间动态海马通过时间情境的表征参与情景记忆。在本研究任务中由于每个block在情景上均具有独特性时间情境表征可能来自神经活动在block边界处的最大化去相关也可能来自叠加在指令情境之上的群体活动缓慢渐进漂移。为区分这两种可能本研究采用不依赖解码器的方法通过群体反应的自相关在实验时间尺度(约20分钟)上以单试次分辨率考察神经群体动态。结果呈现出一个清晰模式在刺激期HPC神经群体反应随时间逐渐且持续地去相关表现为近对角线处群体向量相关性为正且随着试次距离的增加相关性越来越负(图3a)。相比之下preSMA表现出一种棋盘格状的自相关模式(图3c) 即整个实验中相同情境的试次之间呈正相关不同情境的试次之间呈负相关。dACC及基线期也呈现性质相似的模式并且可在单个患者数据中观察到。图3海马神经群体表现出时间去相关。本研究接下来通过计算去相关曲线来评估神经反应随block距离变化的速率。在刺激期和基线期所有脑区的群体反应均出现相关性降低(图3b,d)。其中HPC群体去相关速度在刺激期和基线期均显著快于dACC和preSMA(图3e红色vs绿色和红色vs蓝色使用秩和检验Pstim1.60×10⁻¹⁵Pbase5.31×10⁻⁹)。dACC与preSMA之间的去相关速度无显著差异(图3e蓝色vs绿色秩和检验Pstim0.100Pbase0.849)。此外在刺激期和基线期任一脑区的去相关速率在分类情境和记忆情境之间均无显著差异。任务切换是否引起了超出渐进去相关所预期的神经表征变化若任务切换本身没有额外效应那么相同任务block(相隔两个block) 之间的去相关程度应约为相反任务block(相隔一个block)的两倍。本研究采用相对情境调制(RCM)指标对此进行量化。结果显示三个脑区在RCM上存在显著差异其中preSMA和dACC的RCM效应较强(图3f绿色RCM20.0蓝色RCM12.8)HPC最弱(图3f红色RCM3.2)。这些数值表明情境切换对驱动HPC神经群体变化的效应约为内在去相关的3倍而在内侧额叶皮层结构中任务切换的效应约强10–20倍。基线期呈现相似模式且多项控制分析验证了这一结果。因此仅凭去相关不足以解释HPC中观察到的跨时间情境动态。情境表征在试次内具有泛化性尽管基线期和刺激期的情境表征在性质上有诸多相似之处但两个时段单神经元中大量混合情境调谐的存在促使我们进一步考察二者的定量关系。本研究直接对基线期与刺激期进行比较和泛化分析结果显示三个脑区的情境表征在两个时段之间是共享的其中dACC最为显著(图4)。图4情境表征在基线期与刺激期之间具有泛化性。海马的情境表征在不同实验条件下趋于稳定大脑中情境表征的时间稳定性究竟是各脑区固有的不变属性还是会随实验设置而改变本研究利用实验2的数据对此进行了考察。实验2在结构上与实验1相似(比较图1a与图5a)但情境并非由外部明确指示而是作为潜在变量存在情境由两组任意但固定的刺激-反应关联定义并且需要通过反馈进行推断。因此两个实验对海马的处理需求可能并不相同。在实验2中患者因对视觉刺激做出正确的反应而获得奖励具体的刺激-反应关联通过强化学习习得(图5b)。两个潜在情境分别对应不同的刺激-反应-结果(SRO)映射。因此参与者必须根据所获得的结果(错误)来推断情境切换是否发生(图5a,b)。实验2与实验1在试次层面和block层面结构上的这些共同点以及记录位置的重叠使得本研究能够直接比较大脑在单神经元水平上表征不同类型任务情境变量时所采用的编码策略。图5当情境为潜在变量时海马情境表征在时间上趋于稳定。就基线期和刺激期的情境编码而言两个实验中 HPC 的单神经元活动和单变量调谐特性在数值上基本相近(图5c,d)。值得注意的是在dACC和preSMA神经元中未检测到显著的情境调谐。为比较海马在两个实验中所采用的群体水平情境编码本研究对两个实验的基线期和刺激期分别进行了解码分析并匹配了两个实验之间的神经元数量及每种条件下的正确试次数量。结果显示在两个实验和两个时段中情境均可从海马中显著解码(图5e使用随机零分布Pbase10.009Pstim11.60×10⁻⁶Pbase29.44×10⁻⁵Pstim23.68×10⁻⁷)。实验1刺激期、实验2刺激期和实验2基线期的情境可解码性彼此无显著差异(使用置换检验Pstim1,base20.140Pstim1,stim20.649Pbase2,stim20.117)。本研究进一步比较了两个实验之间海马情境编码的时间动态。跨时间情境解码器泛化(图5g–j)及随后的泛化指数分析显示实验2在基线期(图5f基线期灰色vs灰色Pbase1,base20.006置换检验)和刺激期(图5f刺激期黑色vs黑色Pstim1,stim20.003置换检验)的泛化指数均显著高于实验1。值得注意的是尽管实验1在单单元水平上对情境的单变量调谐平均更强且两个实验之间的情境解码准确率无显著差异(图5e刺激期黑色vs黑色Pstim1,stim20.649)但实验2中刺激期情境的跨时间泛化指数仍更高。这一效应并非源于实验2中存在更多或单变量调谐更强的情境神经元也非记录稳定性差异所致因为两个实验中同时编码的海马刺激表征在整个实验过程中均表现出显著的跨时间稳定性。此外刺激编码方向和情境编码方向均未显著偏离正交提示没有证据表明海马在两个实验中以重叠的子空间编码这些变量。实验2中海马情境表征跨时间稳定性的提高表明其神经表征的自相似性在更长时间尺度上较实验1有所增强。为检验这一推断本研究对两个实验进行群体向量自相关分析并比较此前在实验1中计算的去相关速率和相对情境调制。结果显示在刺激期和基线期实验2中海马的去相关速率均显著慢于实验1(图5k)相对情境调制在刺激期(图5l)和基线期也均显著高于实验1。综合跨时间解码分析的结果这些发现表明海马中的情境表征更为稳定具体表现为更强的跨时间泛化性、在实验时间尺度上更低的去相关性以及更强的相对情境调制。鉴于实验2中刺激期和基线期的情境均可被解码本研究进一步通过基线期/刺激期情境解码器泛化分析比较了两个时段之间情境表征的格式。结果显示实验2中海马的情境基线期-刺激期泛化指数显著大于实验1(图5m实验1 vs实验2秩和检验P0.0004)且实验2的编码向量显著偏离正交(90°)实验1的偏离则较弱(图5n相对于随机水平PExpt10.036PExpt20.0003)。这些发现表明实验2中情境的持续性表征可在单个试次内跨时段泛化。综合来看实验2的海马情境表征在单试次时间尺度(约2秒)和实验时间尺度(约20分钟)上均更为稳定。结论本研究揭示了人类内侧额叶皮层与海马在分钟级时间尺度上维持情境表征的两种不同编码格式内侧额叶皮层以时间静态编码方式稳定维持指令情境使下游脑区能够在任意时间点灵活读出当前任务规则且其跨时间泛化强度可预测行为效率海马则在情境被明确指示时采用时间动态编码而当情境作为潜在变量需要基于反馈进行推断时其编码趋于静态稳定。去相关分析表明任务切换引发的变化远超海马群体活动的内在渐进去相关提示情境切换对海马神经表征具有显著的驱动效应。海马将情境变量与刺激变量编码于相互正交的子空间中这一解耦特性或许可以解释为何人类在快速学习与泛化行为上优于其他物种。总的来说这些发现阐明了人脑根据任务需求差异化调用两种情境表征格式的神经机制为理解持续性目标导向行为的神经基础提供了关键证据。参考文献Courellis, H.S., Kyzar, M., Minxha, J. et al. Neural dynamics underlying minute-timescale persistent behaviour in the human brain. Nat Hum Behav (2026). https://doi.org/10.1038/s41562-026-02537-x